Definicija i funkcije glutamata (neurotransmitera)

glutamat posreduje u većini ekscitatornih sinapsa središnjeg živčanog sustava (CNS). To je glavni posrednik senzornih, motoričkih, kognitivnih, emocionalnih informacija i intervenira u formiranju sjećanja i njihovom oporavku, prisutan je u 80-90% sinapsi mozga. 

U slučaju da je sve to malo opravdano, također intervenira u neuroplastičnost, procese učenja i prethodnik je GABA - glavnog inhibitornog neurotransmitera CNS-. Što još može moliti molekulu??

Što je glutamat?

vjerojatno je jedan od najzastupljenijih neurotransmitera u živčanom sustavu. Posljednjih godina njegovo se istraživanje povećava zbog povezanosti s različitim neurodegenerativnim patologijama (kao što je Alzheimerova bolest), što ga čini snažnim farmakološkim ciljem u raznim bolestima.. 

Također je vrijedno spomenuti da je, s obzirom na složenost svojih receptora, ovo jedan od najsloženijih neurotransmitera za proučavanje.

Postupak sinteze

Postupak sinteze glutamata ima svoj početak u Krebsovom ciklusu, ili ciklus tricarboksilnih kiselina. Krebsov ciklus je metabolički put ili, da bismo ga razumjeli, niz kemijskih reakcija u cilju stvaranja staničnog disanja u mitohondrijima. Metabolički ciklus može se shvatiti kao mehanizam sata, u kojem svaka oprema ispunjava funkciju, a jednostavno kvarenje dijela može uzrokovati da sat pokvari ili ne označi dobro vrijeme. Ciklusi u biokemiji su isti. Molekula, pomoću neprekidnih enzimskih reakcija - satni zupčanici -, mijenja svoj oblik i sastav kako bi izazvala staničnu funkciju. Glavni prekursor glutamata bit će alfa-ketoglutarat, koji će transaminacijom primiti amino skupinu da postane glutamat.

Također je vrijedno spomenuti još jedan značajan prekursor: glutamin. Kada stanica oslobađa glutamat u ekstracelularni prostor, astrociti - tip glijalnih stanica - oporavljaju ovaj glutamat, koji će kroz enzim glutamin sintetazu postati glutamin. tada, astrociti oslobađaju glutamin, kojeg neuroni ponovno vraćaju da bi se vratili u glutamat. I možda će više od jednog pitati sljedeće: A ako moraju vratiti glutamin natrag u glutamat u neuronu, zašto astrocit pretvara glutamin u loš glutamat? Pa, ni ja ne znam. Možda se astrociti i neuroni ne slažu ili je možda neurološka znanost toliko komplicirana. U svakom od slučajeva, htio sam pregledati astrocite jer njihova suradnja predstavlja 40% promet glutamata, što znači da većina glutamata se oporavi od ovih glialnih stanica.

Postoje i drugi prekursori i drugi putevi kojima se dobiva glutamat koji se oslobađa u izvanstanični prostor. Na primjer, postoje neuroni koji sadrže specifični glutamatni transporter -EAAT1 / 2- koji izravno vraća glutamat u neuron i dopušta da se ekscitacijski signal završi. Za daljnje proučavanje sinteze i metabolizma glutamata preporučujem čitanje literature.

Glutamatni receptori

Kao što nas obično uče, svaki neurotransmiter ima svoje receptore u postsinaptičnoj stanici. Receptori, smješteni u staničnoj membrani, su proteini na koje se veže neurotransmiter, hormon, neuropeptid, itd., Da bi izazvali niz promjena u staničnom metabolizmu stanice u kojoj se nalazi u receptoru. U neuronima obično postavljamo receptore u postsinaptičke stanice, iako u stvarnosti ne mora biti tako. 

U prvoj smo utrci također učili da postoje dvije vrste glavnih receptora: ionotropna i metabotropna. Ionotropi su oni u kojima, kada je njihov ligand vezan - "ključ" receptora - otvaraju kanale koji omogućuju prolaz iona u stanicu. Metabotropici, s druge strane, kada je ligand vezan, uzrokuju promjene u stanici pomoću drugih glasnika. U ovom pregledu govorit ću o glavnim tipovima ionotropnih receptora glutamata, iako preporučujem proučavanje bibliografije za poznavanje metabotropnih receptora. Ovdje navodim glavne ionotropne receptore:

• NMDA prijemnik.
• AMPA prijemnik.
• Kainado prijemnik.

NMDA i AMPA receptori i njihov bliski odnos

Vjeruje se da su obje vrste receptora makromolekule koje tvore četiri transmembranske domene - to jest, formiraju ih četiri podjedinice koje prelaze lipidni dvosloj stanične membrane - i obje su receptori glutamata koji će otvoriti pozitivno nabijene kanale. No, čak i ako je tako, bitno se razlikuju.

Jedna od njihovih razlika je prag na kojem se aktiviraju. Prvo, AMPA receptori se mnogo brže aktiviraju; dok se NMDA receptori ne mogu aktivirati dok neuron ima potencijalni membranski potencijal od oko -50mV - neuron kada je inaktiviran obično je oko -70mV. Drugo, stupnjevi kationa bit će različiti u svakom slučaju. AMPA receptori će postići mnogo viši membranski potencijal od NMDA receptora, koji će se skromnije povezati. Zauzvrat, primatelji NMDA će ostvariti mnogo više održivih aktivacija u odnosu na AMPA. stoga, one AMPA se brzo aktiviraju i proizvode jače ekscitatorne potencijale, ali se brzo deaktiviraju. A oni NMDA se sporo aktiviraju, ali uspijevaju zadržati poticajne potencijale koje generiraju mnogo dulje..

Da bismo ga bolje razumjeli, zamislimo da smo vojnici i da naše oružje predstavlja različite prijemnike. Zamislite da je izvanstanični prostor rov. Imamo dvije vrste oružja: revolver i granate. Granate su jednostavne i brze za korištenje: izvadite prsten, trake i pričekajte da eksplodira. Imaju mnogo destruktivnog potencijala, ali kada ih sve bacimo, gotovo je. Revolver je oružje za koje je potrebno vrijeme da se učita jer morate ukloniti bubanj i staviti metke jedan po jedan. Ali jednom kad smo je napunili imamo šest snimaka s kojima možemo preživjeti neko vrijeme, iako s mnogo manje potencijala od granate. Naši revolveri u mozgu su NMDA prijemnici, a naše granate su AMPA.

Prekomjerna količina glutamata i njegove opasnosti

Kažu da u suvišku ništa nije dobro, au slučaju glutamata. tada spomenut ćemo neke patologije i neurološke probleme u kojima je povezan višak glutamata.

Glutamatni analozi mogu uzrokovati egzotoksičnost

Lijekovi analogni glutamatu - to jest, oni imaju istu funkciju kao NMDA poput glutamata - kojem NMDA receptor duguje svoje ime- može uzrokovati visoke doze neurodegenerativnih učinaka u najosjetljivijim područjima mozga kao što je lučna jezgra hipotalamusa. Mehanizmi uključeni u ovu neurodegeneraciju su različiti i uključuju različite tipove receptora glutamata.

2. Neki neurotoksini koje možemo konzumirati u našoj prehrani ispoljavaju smrt neurona kroz višak glutamata

Različiti otrovi nekih životinja i biljaka djeluju kroz živčane puteve glutamata. Primjer je otrov sjemena Cycas Circinalis, otrovne biljke koju možemo pronaći na pacifičkom otoku Guam. Ovaj otrov izazvao je veliku prevalenciju amiotrofne lateralne skleroze na ovom otoku u kojem su ga njegovi stanovnici svakodnevno unosili vjerujući da je benigna.

3. Glutamat doprinosi neuronskoj smrti ishemijom

Glutamat je glavni neurotransmiter u akutnim moždanim poremećajima kao što je srčani udar, srčani zastoj, pre / perinatalna hipoksija. U tim događajima gdje postoji nedostatak kisika u moždanom tkivu, neuroni ostaju u stanju trajne depolarizacije; zbog različitih biokemijskih procesa. To dovodi do trajnog oslobađanja glutamata iz stanica, uz naknadnu kontinuiranu aktivaciju glutamatnih receptora. NMDA receptor je posebno propusan za kalcij u usporedbi s drugim ionotropnim receptorima, a višak kalcija dovodi do neuronske smrti. Stoga, hiperaktivnost glutamatergičnih receptora dovodi do neuronske smrti zbog povećanja intraneuronalnog kalcija.

4. Epilepsija

Odnos između glutamata i epilepsije dobro je dokumentiran. Smatra se da je epileptička aktivnost posebno povezana s AMPA receptorima, iako kako epilepsija napreduje, NMDA receptori postaju važni.

Je li glutamat dobar? Je li glutamat loš?

Obično, kada čitate ovu vrstu teksta, završavate humaniziranjem molekula tako da ih označite "dobrim" ili "lošim" - to ima ime i zove se antropomorfija, vrlo moderan još u srednjem vijeku. Stvarnost je daleko od tih pojednostavljenih prosudbi. 

U društvu u kojem smo stvorili koncept "zdravlja", neki od prirodnih mehanizama lako nam postaju neugodni. Problem je u tome što priroda ne razumije "zdravlje". To smo stvorili putem medicine, farmaceutske industrije i psihologije. To je društveni koncept, i kao što je svaki društveni koncept podložan napretku društava, bilo ljudskog ili znanstvenog. Napredak pokazuje da je glutamat povezan s velikim brojem patologija poput Alzheimerove ili Shizofrenije. To nije zlo oko evolucije ljudskom biću, nego biokemijska neusklađenost koncepta koji priroda još uvijek ne razumije: ljudsko društvo u 21. stoljeću.

I kao i uvijek, zašto to proučavati? U ovom slučaju mislim da je odgovor vrlo jasan. Zbog uloge glutamata u raznim neurodegenerativnim patologijama, rezultira važnim - iako i složenim - farmakološkim ciljem. Neki primjeri ovih bolesti, iako o njima nismo razgovarali u ovom pregledu, jer mislim da biste mogli napisati samo taj podatak o tome, su Alzheimerova bolest i shizofrenija. Subjektivno, smatram da je potraga za novim lijekovima za shizofreniju posebno zanimljiva iz dva razloga: prevalencija ove bolesti i troškovi zdravstvenog osiguranja; i štetni učinci sadašnjih antipsihotika koji u mnogim slučajevima ometaju terapijsko prianjanje.

Tekst uredio i uredio Frederic Muniente Peix

Bibliografske reference:

knjige:

• Siegel, G. (2006). Osnovna neurokemija. Amsterdam: Elsevier.

članci:

• Citri, A. i Malenka, R. (2007). Sinaptička plastičnost: višestruki oblici, funkcije i mehanizmi Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. i Bading, H. (2010). Sinaptičko prema ekstrasinaptičkom NMDA receptoru: implikacije za neurodegenerativne poremećaje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. i Bading, H. (2010). Sinaptičko prema ekstrasinaptičkom NMDA receptoru: implikacije za neurodegenerativne poremećaje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. i Nicoll, R. (2008). Tihi sinapsi i nastanak postsinaptičkog mehanizma za LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. i Oliet, S. (2014). Organizacija, kontrola i funkcija ekstrasinaptičkih NMDA receptora.Filozofske transakcije Kraljevskog društva B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601